第四次忍界大战期间,佐助、重吾、水月将大蛇丸从御手洗红豆的咒印中复活,大蛇丸并自兜身上取回了自己的查克拉以及兜在这期间所掌握的情报,与佐助、水月和重吾一同去寻找“知道一切真相的人”。 之后大蛇丸在宇智波一族的南贺神社利用之前留下卷轴的内容将被尸鬼封尽封印的自己双手及前四代火影的灵魂放出,并利用附身在佐助身上的监视用白绝施展秽土转生,召唤了前四代火影;自己则以白蛇形态逃离因施术而濒死的躯体,夺取了具有初代细胞的白绝身体,并且恢复了双臂。大蛇丸在兜的体内的这段时间想通了,连一直学习自己生存方式,处心积虑计划一切的兜都失败了,故选择帮助佐助,想要见证一个不同于自己的人生。
佐助决定阻止斑的阴谋后,大蛇丸与鹰小队剩余成员一同赶往战场治疗五影。
随后来到战场,与纲手在鸣人的回忆中看见自来也的坟墓,感到惭愧。最后与忍者联军们合力,成功从十尾人柱力宇智波带土体内抽离尾兽们。
之后一只名为阿飞的漩涡状白绝出现在战场,拦住众人去路。阿飞与以三代目火影为首的忍者联军们展开恶战。与此同时,佐助被复活的宇智波斑击倒,生死未卜。香燐想前去救治佐助,大蛇丸则劝诫香燐三人等待合适的时机再行动。 后大蛇丸四人抓住时机,暂时压制住阿飞,并趁机逃出阿飞的包围圈,前去找到佐助。正当香燐三人担心是否来的及救治佐助时,大蛇丸发现兜已经在救治佐助。一段时间后,佐助被救醒。
无限月读开启以后,大蛇丸连同其他人一起中了此术并被神树缠绕。
最终无限月读解除,包括大蛇丸在内的所有人终于重获自由。
由于大蛇丸已醒悟,并且曾在第四次忍界大战中带领鹰小队剩余成员立过功,所以不用再被列入叛忍名单中,并且被允许在不涉及他人生命安全的情况下继续做实验,但仍需要被历代火影派人暗中监视。
第四次忍界大战后十几年,鸣人已经成为七代目火影,但此时却出现了冲着佐助而来的新敌人宇智波信。鸣人与佐助认为此事与大蛇丸可能有关系,于是找到大蛇丸。
第四次忍战十几年后反而变得更年轻的大蛇丸
大蛇丸告知鸣人与佐助,信其实曾经是大蛇丸的实验体之一:信的体质非常特殊,对移植在自己身上的任何组织不会出现丝毫排斥反应。因此,大蛇丸在信身上移植了许多团藏在宇智波灭族事件中收集到的写轮眼,之后又将信已经移植好各种写轮眼的右臂送给团藏,作为团藏的新右臂。大蛇丸还曾用信的细胞克隆出了许多信的克隆人。后来,信带着部分克隆人们离开大蛇丸。
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